Avaliação da atividade antimalárica de substância obtidas de espécies vegetais nativas ou endêmicas do semi-árido brasileiro e derivados sintéticos / Evaluation of antimalarial activity of a substance obtained from native or endemic plant species of arid and semi-synthetic derivatives

A malária é uma das mais importantes infecções parasitárias de seres humanos devido à alta morbidade e mortalidade atribuídas a esta doença, que constitui uma ameaça para mais de dois bilhões de pessoas vivendo nas áreas de alta incidência. O Plasmodium falciparum, um dos agentes causadores da malária, apresenta alta capacidade de adaptação por mutação e pode ser resistente a vários tipos de drogas antimaláricas já disponíveis, como a cloroquina, o que torna importante a busca de novos antimaláricos. A região do semi-árido brasileiro abrange cerca de 11,5% do território nacional, e possui o bioma menos estudado em relação à flora e fauna, e um dos que tem sofrido maior degradação pelo uso desordenado e predatório nos últimos 400 anos. Tendo em vista o potencial farmacológico dos produtos naturais, o objetivo desse trabalho foi avaliar a atividade antimalárica de substâncias puras extraídas de espécies vegetais nativas ou endêmicas do semi-árido brasileiro e derivados sintéticos. A partir de uma biblioteca de 160 substâncias triadas para atividade antimalárica, foram selecionadas duas classes de compostos para avaliações in vitro e in vivo: o ácido betulínico e derivados, bem como o lapachol e derivados. Foi selecionada ainda uma terceira classe de moléculas, as fisalinas, utilizando o método do Similarity Ensemble Approach (SEA), que previu a ação antimalárica dessas substâncias. Dentre os derivados do ácido betulínico testados, o acetato do ácido betulínico apresentou a maior potência farmacológica in vitro quando comparado com os outros derivados, e foi ativo in vivo. A atividade antimalárica das fisalinas foi confirmada em ensaios in vitro. Ao serem analisadas in vivo, as fisalinas F e D apresentaram resultados opostos (exacerbação e proteção contra a infecção, respectivamente), possivelmente devido à atividade imunossupressora da fisalina F e ausente na fisalina D. A análise do lapachol e seus derivados iniciou-se através de estudos in silico por Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR), que indicaram ser o isolacet o derivado com maior atividade, o que foi confirmado por ensaios in vitro. A atividade antimalárica do isolacet foi confirmada in vivo, sendo ainda realizados estudos de Docking desta molécula com a falcipaína 2 de P. falciparum, que indicaram ser esta cisteíno-protease um possível alvo do isolacet. Nossos resultados indicam o potencial antimalárico de compostos isolados a partir de plantas do semi-árido e demonstram a importância da associação de várias abordagens para entendimento dos mecanismos de ação de moléculas com atividade farmacológica.

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad en Malaria: Implicaciones en el Desarrollo de Vacunas

El estudio de péptidos antigémicos candidatos al desarrollo de una vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum, ha mostrado la influencia del complejo mayor de histocompatibilidad humano en la respuesta inmune a determinados epítopes parásitarios. El estudio de la asociación entre el Antígeno Leucocitario Humano-B-53 (HLA) y la protección contra malaria severa ha permitido la caracterización de los péptidos presentados por esta molécula definiendo un epítope reconocido por los linfocitos T citotóxicos de los individuos protegidos. A pesar de que existen muchos hallazgos contradictorios, se sugiere la evaluación de este péptido como componente de una vacuna sintética. Otros hallazgos indican que algunas moléculas HLA clase II modifican la respuesta inmune humoral a antígenos parasitarios específicos mostrándose por ejemplo, una asociación positiva entre los portadores del alelo DQw2 y la respuesta de anticuerpos a la secuencia repetitiva (EENV)6 del antígeno Pf155/RESA o una asociación negativa entre los individuos homocigotos al antígeno HLA-DR4 y la respuesta inmune humoral al péptido sintético Spf66. Es importante estudiar los mecanismos por los cuales operan estas asociaciones para definir nuevos péptidos antigénicos potencialmente protectores, verificar el papel de otros genes cuyo locus está ubicado en la región HLA en el desarrollo de susceptibilidad o de resistencia a la infección y aumentar nuestro conocimiento sobre los procesos de selección natural de las moléculas HLA en las poblaciones considerando que el polimorfismo de estas moléculas ha surgido fundamentalmente por el encuentro con diferentes patógenos

Efetividade da vacina antiamarílica 17D: uma avaliaçäo epidemiológica em serviços de saúde / Efficacy of the 17D yellow fever vaccine: an epidemiologic evaluation in health services

O objetivo do presente estudo foi avaliar a efetividade da vacina antiamarílica 17D nas condições de sua utilização pelos serviços de saúde pública. Em 1989, um estudo prospectivo nãoconcorrente foi desenvolvido em Bocaiúva, Estado de Minas Gerais, Brasil, 6 meses após vacinação em massa da população. A = população-alvo do estudo foi constituída por estudantes matriculados no primeiro grau em todas as escolas situadas em Bocaiúva. O grupo exposto foi constituído por uma amostra probabilística simples de estudantes vacinados (n = 173) e o grupo não-exposto foi constituído por todos aqueles não submetidos à vacinação (n = 55). Os soros foram examinados pelo teste da neutralização em camundongos; estes exames foram realizados às cegas, ou seja, o examinador desconhecia a situação vacinal do paciente. Os resultados da sorologia foram os seguintes: entre os vacinados, 75% eram soropositivos, 17% soronegativos e 7% apresentaram exame inconclusivo; entre os não-vacinados estes resultados foram de 9, 87 e 4%, respectivamente. A razão de soropositividades entre vacinados e não-vacinados, ajustada pela idade, foi 7,6 (IC95%: 3,4 a 16,7). A fração da soropositividade atribuível à vacinação, ajustada pela idade, foi 86,8% (IC95%: 70,6 a 94,0). Os resultados mostram que a efetividade da vacinação, definida através da soropositividade para o vírus, ficou abaixo dos níveis esperados para a vacina 17D. Isto pode ter sido conseqüência de falhas operacionais na conservação ou aplicação da vacina. Nossos resultados apontam para a necessidade de avaliações sistemáticas na rotina dos serviços de saúde após a utilização em massa da vacina

The purpose of this study was to evaluate the efficacy of the 17D yellow fever vaccine in the conditions under which it is used in public health services. In 1989, a nonconcurrent prospective study was carried out in Bocaiúva, Minas Gerais State, Brazil, 6 months after mass vaccination of the population. The study population was made up of first-grade students from all the schools in Bocaiúva. The exposed group consisted of a simple random sample of vaccinated students (n = 173) and the unexposed group consisted of all those who had not been vaccinated (n = 55). Serum samples were examined with the neutralization test in mice; these tests were conducted blind, that is, the examiner did not know the vaccination status of the subject. The serology results were as follows: of those vaccinated, 75% were seropositive, 17% were seronegative, and 7% showed an inconclusive result; in the unvaccinated children, these results were 9%, 87%, and 4%, respectively. The age-adjusted seropositivity ratio between vaccinated and unvaccinated children was 7.6 (95%CI: 3.4 to 16.7). The proportion of seropositivity attributable to vaccination, adjusted for age, was 86.8% (95%CI: 70.6 to 94.0). The results showed that the efficacy of the vaccine, defined by means of seropositivity for the virus, was below the levels expected for the 17D vaccine. This may have been due to operational failures in the conservation or application of the vaccine. The results point to the need for routine systematic evaluations by the health services after mass utilization of the vaccine.